HIV e AIDS

Gli ottimi risultati ottenuti con la proteina Tat biologicamente attiva nelle scimmie hanno spinto l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) a sponsorizzare trial clinici di fase I in Italia. In questi studi la proteina Tat è stata inoculata nell’uomo per valutarne la sicurezza e la  immunogenicità.

1. Produzione del vaccino Tat in condizioni di “Good Manufacturing Practice” (GMP). E’ stato necessario identificare una struttura validata per la produzione del vaccino necessario alla conduzione di trial di Fase I nell’uomo. Una struttura per la produzione GMP non era presente in Italia. Il vaccino Tat GMP è stato quindi prodotto nel Regno Unito in linea con la corrente normativa dell’Unione Europea (UE). Studi comparati fra il prodotto GMP e il prodotto utilizzato per lo sviluppo preclinico hanno confermato che le caratteristiche dei due prodotti erano le stesse. Il prodotto GMP è stato ulteriormente caratterizzato mediante analisi molecolare (sequenziamento aminoacidico e spettrometria di massa). I test di stabilità eseguiti sul prodotto finale hanno confermato che il lotto clinico ottenuto in condizioni GMP manteneva intatta l’attività biologica fino a due anni quando conservato a -80°C.


2. Approvazione per l’uso nell’uomo da parte delle Agenzie Regolatorie. Nel rispetto delle linee guida e delle normative delle autorità regolatorie Europee e Italiane, un dossier ("Expert Report") è stato sottoposto alla "Commissione per la valutazione di sicurezza e qualità dei nuovi farmaci ", all’ISS e al Ministero della Salute Italiano. L’Expert Report conteneva le informazioni richieste per legge sulla qualità, sicurezza, immunogenicità ed efficacia del vaccino Tat in studi preclinici e includeva anche i protocolli clinici. In seguito all’approvazione dello studio da parte delle Agenzie Regolatorie e dei Comitati Etici, l’arruolamento di volontari è cominciato per i trial clinici di Fase I, sia preventivi che terapeutici, nei siti clinici preposti alla sperimentazione (quattro siti clinici sul territorio nazionale, tre a Roma e uno a Milano).


3. Piattaforme clinica, di laboratorio e socio-comportamentale. Allo scopo di assicurare uniformità e comparabilità dei risultati generati negli studi clinici in un contesto multicentrico, tutte le attività cliniche e di laboratorio, come anche gli aspetti psicosociali e comportamentali, sono state armonizzate fra i centri partecipanti secondo le procedure di Good Clinical Practice (GCP). La realizzazione di questo obiettivo ha comportato la creazione di piattaforme specifiche in grado di integrare in modo armonico gli aspetti clinici, laboratoristici e psicosociali.


4. Coinvolgimento del Community Advisory Board (CAB). Per la conduzione degli studi ci si è anche avvalsi della istituzione di un CAB, comprendente le associazioni di lotta all'AIDS e/o appartenenti a comunità colpite più rappresentative che si occupano in Italia di HIV/AIDS. Il CAB ha fornito un network per la comunicazione tra la comunità dei pazienti, i ricercatori, gli operatori sanitari e lo sponsor. Il CAB ha inoltre offerto un supporto di “counselling” e informazione ai volontari.

• Adulti sani non infettati da HIV e a basso rischio di infezione (protocollo preventivo)
• Volontari adulti infettati da HIV-1, asintomatici, non sottoposti a terapia antiretrovirale, con cellule CD4+ in numero uguale o superiore a 400/µl di sangue e carica virale uguale o inferiore a 50.000 copie/ml (protocollo terapeutico).

La sicurezza clinica e di laboratorio è stata monitorata costantemente durante lo studio ed è stata valutata da una "Commissione Indipendente per la Valutazione degli Eventi Avversi”. La conduzione operativa dei trial clinici (visite iniziali, visite di controllo di routine e visite finali) e la certificazione qualitativa delle attività (ispezione dei siti clinici, certificazione e validazione finale dei database, appropriatezza delle visite di controllo previste all’interno dello studio clinico) sono state effettuate dalla Parexel International, una “Contract Research Organization” (CRO) altamente specializzata per la conduzione di sperimentazioni cliniche a livello globale, riconosciuta dalle Agenzie Regolatorie.

Al termine degli studi, la Commissione Indipendente per la Valutazione degli Eventi Avversi e la CRO hanno certificato la sicurezza e l’immunogenicità del vaccino negli individui HIV-negativi (ISS P-001) e HIV-positivi (ISS T-001). Ciò ha confermato il pieno raggiungimento degli obiettivi primari e secondari sia del trial preventivo che di quello terapeutico. Tutti i “report” sono stati sottomessi agli Enti Istituzionali ed alle Agenzie Regolatorie preposte.

La positiva conclusione degli studi di Fase I ha incoraggiato e supportato pienamente l’avvio dei trial di Fase II, diretti a valutare l’immunogenicità ed a confermare la sicurezza del vaccino Tat in un più ampio numero di volontari.

Una review della storia del vaccino Tat, dalla ricerca di base agli studi preclinici e alla conclusione dei trial di Fase I, è stata recentemente pubblicata in un editoriale dalla rivista "AIDS". (Barbara Ensoli, Valeria Fiorelli, Fabrizio Ensoli, Aurelio Cafaro, Fausto Titti, Stefano Butto`, Paolo Monini, Mauro Magnani, Antonella Caputo and Enrico Garaci - AIDS 2006, 20:2245–2261).

Questi studi hanno l'obiettivo di prolungare l'osservazione dei volontari che hanno preso parte alle sperimentazioni cliniche preventiva e terapeutica di fase I con Tat per ulteriori 3 anni al fine di valutare la persistenza delle risposte immuni, sia umorali che cellulari, dirette contro la proteina Tat e monitorare, per il trial terapeutico, la progressione dell'infezione da HIV-1 ClinicalTrials.gov ID: NCT01024764 e NCT01024595 rispettivamente).

Studio osservazionale il cui obiettivo principale è quello di valutare il ruolo protettivo delle risposte immuni contro la proteina Tat nella progressione verso AIDS, in pazienti in HAART efficace (ClinicalTrials.gov ID: NCT01024556).

Studio osservazionale il cui obiettivo principale è quello di valutare di valutare il ruolo protettivo delle risposte immuni contro la proteina Tat nella progressione verso della malattia in soggetti HIV+ asintomatici (ClinicalTrials.gov ID: NCT01029548).

Studio trasversale osservazionale per valutare la sieroprevalenza di risposte anticorpali anti-Tat in 700 individui HIV+ sudafricani, sia trattati con terapia antiretrovirale che naïve alla terapia, Gli obiettivi dello studio sono la valutazione dello status immunologico, virologico e clinico dei soggetti positiivi per anticorpi anti-Tat rispetto ai soggetti senza anticorpi anti-Tat. Parallelamente saranno anche valutati i marcatori di immunoattivazione e la presenza di co-infezioni.

Studio clinico di fase II in aperto basato sulla proteina Tat in pazienti negativi per anticorpi anti-Tat, in trattamento efficace con HAART con conta delle cellule T CD4+ uguale o superiore a 200 cellule/µl. Verranno valutati i due differenti dosaggi di Tat ed il numero di dosi somministrate per ciascun dosaggio (ClinicalTrials.gov ID: NCT00751595).

Studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, basato sulla proteina Tat in soggetti in trattamento antiretrovirale, con cellule T CD4+ uguale o superiore a 200 cellule/µl.

Studio clinico preventivo di fase I, in aperto, per valutare la sicurezza e l'immunogenicità dell'associazione delle proteine ricombinanti Tat e Env V2-deleta di HIV-1 rispetto al trattamento con le singole proteine in soggetti sani, anche ad alto rischio di infezione da HIV.